EVIDENCIA SOBRE LOS NUEVOS HIPOGLICEMIANTES ORALES

Autor: Dra. Tina Morales M. Residente Medicina Familiar PUC
Editor: Dra. Isabel Mora M. Docente Departamento Medicina Familiar PUC
Fecha: 20/03/18

INTRODUCCION

Dada la alta prevalencia y comorbilidad de la DM22 se deben conocer las distintas alternativas terapéuticas disponibles. En el caso específico de los hipoglicemiantes orales (HGO) se mantiene la recomendación del uso de metformina (MTF) como primera línea terapéutica en asociación a cambios del estilo de vida, esto avalado por la Asociación Americana de Diabetes (ADA) y las más importantes sociedades a nivel internacional3- 5. Pero, ¿qué pasa cuando no es suficiente el uso de MTF para lograr los objetivos terapéuticos? En tal caso se hace necesario agregar un segundo y hasta un tercer fármaco para lograr las metas metabólicas propuestas. ¿Cómo se elige un HGO? ¿En qué se debe basar el clínico para la elección de uno en particular?

La ADA recomienda (nivel de evidencia E) la elección de un HGO de acuerdo a una serie de elementos3:

1.- Eficacia
2.-Riesgo de hipoglicemia
3.-Historia de enfermedad cardiovascular
4.-Impacto en el peso
5.-Potenciales efectos adversos
6.-Efectos renales
7.-Vía de administración
8.-Costos
9.-Preferencias del paciente

Desde este concepto es que es interesante revisar cuáles familias de HGO ofrecen un mejor perfil para el manejo de pacientes diabéticos adultos en la Atención Primaria de Salud (APS). Se revisarán eficacia, riesgo de hipoglicemias, impacto a nivel cardiovascular, cambio en el peso y costos de los nuevos HGO.

NUEVOS HGO

Dentro de esta categoría se incluyen dos familias: los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (IDPP4) y los inhibidores del transportador de Sodio/ Glucosa 2 (ISGLT2). Ambos han demostrado tener un efecto hipoglicemiante moderado, el primero a través del aumento de la vida media de las incretinas, las que aumentan la secreción de insulina y disminuyen la de glucagón; las segundas, a través de la inhibición de la absorción de glucosa a nivel renal6, 7.
En relación a los ISGLT2 es interesante realizar algunos comentarios con respecto a su efecto cardiovascular protector en adultos diabéticos de alto riesgo, los que se avalan en los siguientes estudios que se mencionarán.

Uno de ellos es el EMPA REG8, publicado el 2015 en el New England Journal of Medicine (NEJM), un ensayo clínico randomizado (ECA) que reunió a 7020 pacientes y en donde se comparó empagliflozina de 10 y 35 mg/día con medicamentos de uso habitual a 3,1 años de seguimiento. Dentro de los resultados destacan:

Outcome

Número necesario para tratar (NNT)

Muertes de causa cardiovascular

128

Muerte por cuaquier causa

108

Hospitalziación por insuficiencia cardiaca (IC)

196

Otro ECA destacado es CANVAS9, publicado el 2017 en NEJM y que reunió 10142 pacientes, con un seguimiento de 3.6 años. En éste se administró canagliflozina 100 o 300 mg/día comparado con medicamentos de uso habitual. Los outcomes destacados fueron:

Outcome

NNT

Hospitalizaión por IC

312

Progresión de albuminuria

25

Reducción de velocidad de filtración glomerular, necesidad de hemodiálisis y muerte de causa renal

285

Este estudio no mostró diferencias para muerte de causa cardiovarcular, stroke no fatal e infarto al miocardio no fatal.
Cabe mencionar que los NNT de ambos estudios son bastante altos, lo que significa que si bien la evidencia avala el uso de esto fármacos, en la práctica, dado su alto costo, se deba tomar una decisión en conjunto con el paciente. Sí es de notar que canagliflozina disminuye la progresión de albuminuria con un NNT de 25, es decir, es necesario tratar a 25 pacientes para que uno más se vea beneficiado, números similares a los que se manejan en prevención cardiovascular con el uso de aspirina.

TRATAMIENTO BIASOCIADO

En el caso de APS la asociación disponible es MTF/glibenclamida (sulfonilurea (SU) de 2da generación). Este último ha demostrado ser altamente efectivo en su papel como hipoglicemiante, pero con un alto riesgo de hipoglicemias severas al compararlo con MTF10. Debido a esta situación es que resulta atractiva la búsqueda de nuevas asociaciones. En este caso en particular, dados los reconocidos beneficios que traerían aparentemente los nuevos HGO, se realiza una revisión para outcomes clínicamente significativos: control glicémico (CG), mortalidad, hipoglicemia, disminución del peso en Kg. (DP) y efectos gastrointestinales (EGI); esto para las asociaciones de MTF/SU versus MTF/IDPP4 y MTF/SU versus MTF/ISGLT2. Estas comparaciones se basan en el metanálisis de la Guía de Práctica Cínica para el tratamiento farmacológico de la DM2 2016- 201711, la cual cumple con los criterios del Instituto de Medicina de EEUU12 para ser catalogada como de buena calidad.

1) - MTF/SU versus MTF/IDPP4

 

Outcome

Nº estudios(sujetos)

Efecto

GRADE

CG

ECA: 4(3300)
<12 meses

SD

Bajo

 

ECA: 5(7270)
>24 meses

SD

Bajo

Mortalidad

ECA: 2(1755)
<12 meses

No se puede determinar

Bajo

 

ECA: 5 (6693)
Obs 1(47433)>24 m.

EAC: OR 0.64 (0.27- 1.5)
Obs: RR 0.65 (0.54- 0.8)

Bajo

Hipoglicemia leve, moderada y total

11(6757)

OR <52 sem: 0.19 (0.1- 0.36)
OR >52 sem: 0.1 (0.04- 0.14)

Alta

Hipoglicemia severa

6(4717)

OR <52 sem: 0.16 (0.05- 0.56)
OR >52 sem: 0.09 (0.03- 0.26)

Alta

DP

5(3300) <12 meses

DM: 2.1 (1.8- 2.3)

Alta

 

5(7270) >24 meses

DM: 2.38 (1.89- 2.86)

Moderada

EGI

7(8321)

SD

Alta

CG: control glicémico
DP: disminución del peso en kilogramos
EGI: efectos gastrointestinales
ECA: ensayos clínicos aleatorizados
Obs: estudios observacionales
OR: Odds ratio
DM: diferencia de media
SD: sin diferencia significativa

De esta tabla se concluye que:

  • MTF/IDPP4 podrían disminuir la mortalidad al compararlas con MTF/SU.
  • MTF/IDPP4 disminuyen el riesgo de hipoglicemia versus MTF/SU.
  • MTF/IDPP4 disminuye el peso a corto plazo, y probablemente disminuya el peso a largo plazo; al comprarlas con MTF/SU.


2)- MTF/SU versus MTF/ISGLT2

Outcome

Nº estudios(sujetos)

Efecto

GRADE

CG

3(3815)

DM HbA1C % 0.17 (0.1-0.2)

Moderado

Mortalidad

3(3815)

OR 0.86 (0.29-2.55)
Diferencia en riesgo -0.2% (-0.8 a 0.5%)

Bajo

Hipoglicemia leve, moderada y total

3(3815)

OR 0.08 (0.03-0.17)

Alta

Hipoglicemia severa

2(1779)

OR 0.13-0.23
OR -3% a -1%

Moderado

DP

3(3815)

DM: 4.7 (4.4-5)

Alto

EGI

3(3177)

No se reportan

Bajo

CG: control glicémico
DP: disminución del peso en kilogramos
EGI: efectos gastrointestinales
ECA: ensayos clínicos aleatorizados
OR: Odds ratio
DM: diferencia de media
SD: sin diferencia significativa

De esta tabla se concluye a partir de los outcomes con GRADE moderado y alto que:

  • MTF/ISGLT2 probablemente reducen la HbA1C y el riesgo de hipoglicemia severa al compararlas con MTF/SU.
  • MTF/ISGLT2 reducen el riesgo de hipoglicemia leve-moderada y reducen el peso al compararlas con MTF/SU.

Por tanto, en la práctica clínica, se recomienda el uso de MTF/ISGLT2 o MTF/IDPP4 frente a MTF/SU. Cabe destacar que los estudios incluyen distintas SU pero principalmente glibenclamida. Por tanto, se debe diferenciar las nuevas SU como glimepirida, las que al tener una vida media más corta dan menor riesgo de hipoglicemia que las SU antiguas.

COSTOS

Los nuevos HGO son mucho más costosos que los clásicos. Existen variaciones en el mercado y dentro de una misma familia, pero en general en Chile los IDPP4 tienen un precio entre los 20 y 35 mil pesos los 28 comprimidos. Por su parte los ISGLT2 tienen un costo entre los 30 y 40 mil pesos los 28 comprimidos.

 

CONCLUSIONES

  • El médico familiar debe conocer los HGO en cuanto a eficacia, riesgo cardiovascular, riesgo de efectos adversos y costos; para en conjunto con el paciente elegir la mejor forma de tratamiento.
  • La MTF ha demostrado disminuir la HbA1C con un menor riesgo de hipoglicemias y a menor costo.
  • En caso de no lograrse el objetivo terapéutico con monoterapia se debe agregar un segundo fármaco (y luego un tercero si no es suficiente) considerando diversos los criterios.
  • La evidencia avala el uso de:
    • MT/IDPP4 en vez de MTF/SU por menor riesgo de hipoglicemia severa y mantención o disminución del peso.
    • MTF/ISGLT2 en vez de MTF/SU por mayor control glicémico, menor riesgo de hipoglicemia severa y mantención o disminución del peso.
    • Existen estudios primarios de buena calidad (financiados por una farmacéutica) que demuestran un efecto protector cardiovascular de empagliflozina y canagliflozina en pacientes con DM2 y alto riesgo cardiovascular, aunque con NNT elevados. Destaca disminución de progresión de albuminuria en estudio CANVAS con un NNT de 25.

REFERENCIAS

1.-Sudesna Chatterjee, Kamlesh Khunti, Melanie J Davies. Type 2 diabetes. Lancet 2017; 389: 2239–51
2.- Encuesta Nacional de Salud 2016- 2017. Primeros resultados. Disponible en <http://www.minsal.cl/wp-content/uploads/2017/11/ENS-2016-17_PRIMEROS-RESULTADOS.pdf>
3.- American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes 2018. January 2018 Volume 41, Supplement 1. Disponible en: <http://care.diabetesjournals.org/content/diacare/suppl/2017/12/08/41.Supplement_1.DC1/DC_41_S1_Combined.pdf>
4.- Type 2 diabetes in adults: management NICE guideline Published: 2 December 2015 Disponible en <nice.org.uk/guidance/ng28>.
5.- Alan J. Garber et al. Consensus statement by the American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology on the comprehensive type 2 diabetes management algorithm 2017 executive summary. Disponible en < http://journals.aace.com/doi/abs/10.4158/EP161682.CS?code=aace-site>.
6.- Sigi Varghese. Noninsulin Diabetes Medications. Nurs Clin N Am 52 (2017) 523–537
7.- Bartolomeo Lorenzati, Chiara Zucco, Sara Miglietta, Federico Lamberti and Graziella Bruno. Oral Hypoglycemic Drugs: Pathophysiological Basis of Their Mechanism of Action. Pharmaceuticals 2010, 3, 3005-3020
8.- Zinman B et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015; 373:2117-2128. DOI: 10.1056/NEJMoa1504720
9.- Neal B el at. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2017; 377:644-657. DOI: 10.1056/NEJMoa1611925
10.- Hemmingsen B, Schroll JB, Lund SS,Wetterslev J, Gluud C, Vaag A, Sonne DP, Lundstrøm LH, Almdal T. Sulphonylurea monotherapy for patients with type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 4. Art. No.: CD009008
11.- Guía de Práctica Clínica Tratamiento Farmacológico de la Diabetes Mellitus tipo 2 2016 – 2017. Disponible en <http://www.soched.cl/guias/2017.08.10_DIABETES%20MELLITUS%20TIPO%202%20FINALISIMA.pdf>
12.- Graham R, Mancher M, Dianne MW, Greenfeld S, Steinberg E. Clinical Practice Guidelines We Can Trust. 1st ed. Institute of Medicine of the National Academies; 2011.