Hígado Graso No Alcohólico : Manifestación hepática del síndrome metabólico

Autor: Dra. Constanza Cortés M., Residente Medicina Familiar PUC.
Editor: Dr. Alfredo Rodríguez N., Docente Departamento Medicina Familiar PUC

Introducción

La Enfermedad por Hígado Graso No Alcohólico (EHGNA) se define como:  acumulación excesiva de grasa hepática (con >5% de esteatosis en hepatocitos por histología)  en pacientes sin consumo excesivo de alcohol (<30 g/día hombres y <20g/día mujeres).

Comprende distintos estadios de severidad: esteatosis simple, esteatohepatitis (grasa con injuria e inflamación hepática), fibrosis avanzada y cirrosis. 1,2,3

La EHGNA se subdivide en HGNA con más del 90% de los casos  y en Esteatohepatitis No alcohólica (EHNA) con el 10 a 30% de los casos.4

Diagnóstico
Generalmente es por hallazgo de esteatosis  en el estudio ecográfico realizado por otro síntoma o condición. Puede haber síntomas inespecíficos descritos : fatiga o dolor en hipocondrio derecho. Al examen físico puede haber obesidad central, acantosis nigricans y giba dorsocervical. 4

En el laboratorio tampoco tendremos un panorama diferente: también es un hallazgo incidental, pudiendo haber leve alteración de pruebas hepáticas.

Aproximadamente el 80% de los individuos con HGNA en la población general presenta niveles séricos de alanino transaminasa (ALT)  dentro de los límites normales.

Valores de ALT no se correlacionan con hallazgos histológicos y no son útiles para diagnóstico ni determinación de severidad. 1

En Chile entre 8% y 38% de submuestra de la encuesta nacional de salud 2010 (ENS) presentó niveles anormales de ALT. Valores de ALT elevado se asociaron independientemente a HGNA con IMC alto y gamma glutamil transpeptidasa (GGT)  elevada en análisis multivariado. Por lo anterior, se puede inferir que un porcentaje elevado de chilenos tienen riesgo de enfermedad hepática, posiblemente asociada a HGNA e IMC elevado.5

Para diferenciar entre HGNA y EHNA no existe un examen (laboratorio/ imagen) que diferencie esteatosis simple de EHNA.  En la actualidad contamos con una calculadora para etapificar el nivel de fibrosis, el “NAFLD fibrosis score online calculator”. Mediante este instrumento la  Fibrosis avanzada puede ser excluida con seguridad dado su alto valor predictivo negativo (VPN)  93%  y diagnosticada con alta exactitud dado su alto valor predictivo positivo (VPP) 90%.1

Epidemiología

Si hablamos de impacto, en nuestro país la segunda causa de AVISA en la clasificación general  son las enfermedades digestivas . Dentro de los AVISA por causa específica, la Cirrosis Hepática ocupa el quinto lugar en ambos sexos y el tercer lugar en hombres. Estos datos se correlacionan con los obtenidos en un estudio multicéntrico retrospectivo6 realizado en 9 recintos hospitalarios de nuestro país, donde se determinó que existe un alto porcentaje de cirrosis no relacionado con alcohol en Chile. Esto podría explicarse por una alta tasa de HGNA que evolucionó a cirrosis hepática.

La prevalencia mundial de HGNA es de 5.7 a 30%, en Estados Unidos es de 5.4 a 24% (al realizar biopsia la prevalencia aumenta hasta cerca del 88% )  y en Chile bordea el 23%.7, 8, 9

Relevancia

1) HGNA se ha relacionado a alta tasa de mortalidad por Cirrosis. La alta prevalencia de HGNA en Chile podría estar relacionada a la alta tasa de mortalidad por cirrosis en el país. En Chile, la tasa de mortalidad por cirrosis es de 32 por 100.000  versus la de Estados Unidos 9.3 por 100.000 habitantes. Estos datos sugieren que puede haber una susceptibilidad aumentada a enfermedad hepática entre los chilenos que no es explicada por VHC o consumo de alcohol. HGNA podría representar un cofactor importante para el desarrollo de cirrosis independientemente de la causa de la enfermedad hepática.8

2) HGNA como Factor de Riesgo Cardiovascular. En la revisión sistemática ( RS ) realizada en el año 2013, Liu H et all. realizaron un metaanálisis multivariado de los OR ajustados para factores de riesgo tradicionales de Eventos Cardiovasculares (ECV) en el que se concluyó que HGNA es predictor de ECV con OR 1.50, 95% IC (1.21 - 1.87); 𝑃 < 0.001, incluso tras ajuste por confundentes (edad, sexo, duración de diabetes, HbA1c, tabaco, LDL, uso de fármacos).10

Factores de Riesgo 1, 7, 9 :

Los Factores de riesgo para desarrollar HGNA son:

  1. Obesidad: 74% de obesos tienen HGNA, hasta 12%  de ellos presentan fibrosis severa.
  2. Síndrome Metabólico: 90% de HGNA tiene al menos 1 elemento de Sd. Metabólico.
  3. Diabetes Mellitus tipo 2:  presente en  hasta 50% de HGNA, también se ha visto que los pacientes con HGNA tienen un riesgo de 2 a 5 veces de desarrollar DM2
  4. Otros :
    1. SAHOS: riesgo aumentado de fibrosis hepática.
    2. Edad: la prevalencia aumenta con la edad, tanto en adultos como en niños.
    3. Género: es mayor la prevalencia en hombres menores de 50 años y mayor en mujeres  sobre 50 años.
    4. Etnia: alto riesgo en hispanos, bajo riesgo en negros.

En 10 años, el 6 a 13% de HGNA progresará a EHNA, de éstos el 10 a 29% progresará a cirrosis y de éstos el 4 al 27% progresará a carcinoma hepatocelular.1, 4, 9 A mayor número de elementos, mayor riesgo de progresión a EHNA.

Tratamiento

Ejercicio: Revisión sistemática evaluó la eficacia del ejercicio aeróbico y/o entrenamiento de resistencia para la modulación de esteatosis hepática y niveles de ALT en adultos. La intervención consistió en ejercicio regular (aeróbico y/o resistencia ) + dieta por  2 a 24 semanas. Se observó un efecto significativo para disminución de esteatosis con el  ejercicio vs control  (ES = -0.372  IC 95%: -0.686 a -0.059), aunque sin un efecto significativo en la disminución de ALT (ES =  -0.060, IC 95%: -0.21 a 0.19 ; p = 0.954)11. En un estudio transversal con una población de  72.359 Koreanos, cuyo de objetivo fue  estimar la chance (odds) de presentar HGNA y enzimas hepáticas alteradas en pacientes que practicaban deporte regularmente, se observó que la chance de presentar HGNA fue significativamente reducida en el grupo que realizaba ejercicio,  ajustado por edad y sexo  (OR  de  0.53–0.72). Además, el grupo que realizaba ejercicio regularmente tuvo una chance menor de presentar enzimas hepáticas elevadas ajustado por edad y sexo. 12

Medicamentos:

Metformina: Se revisó una RS cuyo objetivo era evaluar la eficacia de tratamientos propuestos para HGNA  en una submuestra de 87 personas. La intervención consistió en administrar Metformina vs placebo, observando que hubo una discreta  disminución de los valores de las enzimas hepáticas en el grupo con metformina, pero sin una diferencia estadísticamente significativa (p= 0.13). El consenso chileno para manejo de HGNA no recomienda el uso de Metformina para el tratamiento de HGNA, sin embargo puede ser utilizada en insulino resistentes sin ERC o ICC , evaluando caso a caso.13

Vitamina E: El estudio clínico randomizado (PIVENS Study) incluyó 247 adultos con EHNA sin diabetes a los que se siguió por 96 semanas. Los resultados mostraron mejoría de la EHNA histológica con Vitamina E vs placebo (43% vs 19%,  p= 0.001), mejoría en pruebas hepáticas ALT y AST con Vit E y pioglitazona vs placebo (p<0.001) y reducción de esteatosis en un 54% con Vit E y en un 69% con pioglitazona.14

Sin embargo, estudios recientes han mostrado que la seguridad a largo plazo de las tiazolidinedionas ha sido cuestionada por los efectos adversos CV que presentarían (insuficiencia cardiaca y tasas aumentadas de cardiopatía coronaria). Adicionalmente se han reportado tasas aumentadas de cáncer de vejiga y osteoporosis en usuarios de Pioglitazona. Así también se han gatillado alarmas  por la seguridad  de la Vitamina E, ya que  podría estar asociada a riesgo aumentado de cáncer de próstata y accidente cerebrovascular hemorrágico, aunque esto aún requiere mayor estudio 4.

Conclusiones

El HGNA es una condición cuya prevalencia va en aumento, asociada a los altos índices de Obesidad, Sd. Metabólico y DM2.
En nuestro país podría existir una sensibilidad aumentada para el desarrollo de HGNA con posterior progresión a cirrosis hepática.
HGNA es un factor independiente para desarrollar eventos cardiovasculares.
No se recomienda la terapia farmacológica como primera línea, sólo cambios en estilo de vida como la realización de ejercicio.

Referencias

1.-Dyson JK, et al. Frontline Gastroenterology 2013;0:1–8. doi:10.1136/flgastro-2013-100403
2.-Ramirez, Arab, Riquelme, Arrese, Hígado graso no alcohólico: una entidad relevante para el endocrinólogo  , Rev. chil. endocrinol. diabetes 2009; 2 (4): 235-240
3.EASL ,  EASD y  EASO , Clinical Practice Guidelines for the Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease , Obes Facts 2016;9:65–90
4.-Mary E, Nonalcoholic Fatty Liver Disease A Systematic Review, JAMA. 2015;313.
5.-R. Tejos, Alanina-aminotransferasa en población chilena , Rev Med Chile 2013; 141: 909-916
6.-Zapata R, Gastroenterol Latinoam 2008. Clase Curso Medicina Ambulatoria 2012.
7.-Arab, Candia, Zapata, Muñoz, Arancibia, Arrese, Riquelme. Management of nonalcoholic fatty liver disease: An evidence-based clinical practice review. World J Gastroenterol 2014 .
8.-Riquelme, Arrese, Soza , Non-alcoholic fatty liver disease and its association with obesity, insulin resistance and increased serum levels of C-reactive protein in Hispanics , Liver International  2009
9.-Abd El-Kader. NAFLD: The diagnosis and management, World Journal of  Hepatology 2015 April 28; 7(6): 846-858
10.-Liu H. Independent Association between NAFLD and Cardiovascular Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Int J Endocrinol 2013
11.-Shelley E. Exercise and NAFLD: A SR and metaanalysis ,Journal of Hepatology 2012 vol. 57 
12.-Bae JC et al., Regular Exercise Is Associated with a Reduction in the Risk of NAFLD and Decreased Liver Enzymes in Individuals with NAFLD Independent of Obesity in Korean Adults. PLoS ONE , 2012
13.-Musso et all. A Meta-Analysis of Randomized Trials for the Treatment of NAFLD, HEPATOLOGY, July 2010
14.-Sanyal AJ et all.. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for NASH. N Engl J Med 2010; 362: 1675-1685