FACTORES ASOCIADOS A. RESISTENCIA AL NEUMOCOCO
 
Autor: Dra. Macarena Velarde L. Residente Medicina Familiar PUC.
Editor: Dra. Pamela Rojas G. Médico Familiar PUC.

Introducción
Streptococcus pneumoniae  es el principal agente patógeno causante de infecciones bacterianas del tracto respiratorio infantil, tanto en el ámbito ambulatorio como hospitalario. Este agente da cuenta de un 30 a 40% de las otitis media aguda y sinusitis, y de un 30-60% de las neumonías agudas adquiridas en la comunidad, constituyéndose como el principal causante de éstas en el mundo. Después de laintroducción de la vacuna anti-haemophilus, en el año 1996, es además la segunda causa de meningitis bacteriana (10%), luego de neisseria meningitidis (1, 2)
Considerando que al año mueren alrededor de 4 millones de niños menores de 5 años por neumonía en el mundo, y que en Latinoamérica ocurren alrededor de 9.000 casos de meningitis cada año; el neumococo es un problema relevante de salud pública (1).

En las últimas 2 décadas se ha observado un aumento de la resistencia antibiótica del neumococo, haciendo más complejo en especial el escenario intra-hospitalario, donde la necesidad de utilizar  antibióticos de mayor precio ha encarecido significativamente los costos en salud (2, 3).
En este artículo revisaremos los mecanismos de resistencia utilizados por el neumococo contra los betalactámicos, su prevalencia, y los factores asociados a la resistencia a neumococo en Chile.

Mecanismos de resistencia bacteriana a betalactámicos:

Existen 4 mecanismos de resistencia a betalactámicos, y las bacterias pueden desarrollarlos a través de mutaciones cromosómicas o transferencia por plasmidios de otras bacterias (4):

1.-Alteraciones de la permeabilidad: La resistencia es secundaria a la alteración de las porinas de membrana que son utilizadas por los antibióticos betalactámicos para entrar a la célula, especialmente en las bacterias gramnegativas.

2.-Producción de enzimas: Las betalactamasas son enzimas catalíticas que rompen el anillo betalactámico del antibiótico, impidiendo que éste se una a las PBP (penicilin binding protein), y que cumpla así con su rol bactericida. Este mecanismo desempeña un rol importante en las bacterias gramnegativas y también en el staphilococo.

3.- Modificación de las dianas: Para ejercer su rol bactericida los betalactámicos deben unirse a las PBP, enzimas responsables de la síntesis de la pared celular. Cambios en la configuración de las PBP determinan una menor afinidad del antibiótico por éstas, y por consiguiente una disminución en su eficacia.

Este es el mecanismo por el cual el neumococo adquiere resistencia a los betalactámicos. Su resistencia no es mediada por la acción de beta-lactamasas, y por tanto el uso de antibióticos bloqueadores de esta enzima, como el ácido clavulánico o el sulbactam, no cumplen un rol en el tratamiento de las cepas de neumococo resistente.

4.-Expresión de bombas de eliminación activa: consiste en bombas de flujo que expulsanbombean el antimicrobiano hacia el exterior.

Este mecanismo de resistencia ha sido demostrado en algunos bacilos gramnegativos, como la pseudomona aeruginosa.

Cómo se evalúa la resistencia antibiótica (2, 3, 4)

La resistencia a antibióticos se evalúa a través de la Concentración Inhibitoria Mínima (CIM) informada en el antibiograma.
Para el caso de penicilina se ha establecido como consenso valores de CIM que traducen niveles de resistencia; así una CIM >o=2 ug/ml sugiere una resistencia elevada o alta;  y una CIM: 0,12-1 ug/ml una resistencia intermedia. En este último caso, un aumento de dosis de penicilina es suficiente para que la cepa se torne sensible.

Si bien este consenso es una definición de laboratorio, la mayoría de los estudios clínicos en pacientes inmunocompetentes con diagnóstico de neumonía adquirida en la comunidad (NAC) no muestran fracaso antibiótico cuando las cepas tienen una CIM de 2. Un estudio de vigilancia epidemiológica multicéntrico realizado en USA, sugiere sin embargo, que la NAC ocasionada por  cepas con CIM >4 de penicilina constituyen un factor de mal pronóstico y se asocian a mayor letalidad (3).

 

Prevalencia de resistencia a neumococo en Chile.

A partir de 1967 se describen las primeras cepas de Streptococcus pneumoniae  resistentes a penicilina en el mundo. No fue sino hasta la década de los 90, sin embargo, que la prevalencia de dicha resistencia tuvo un incremento significativo (2).
El perfil de resistencia a neumococo varía según la región geográfica y el periodo examinado, alcanzando niveles de hasta 50% en países como Sudáfrica (2). En Chile disponemos de 2 estudios que dan cuenta de la resistencia actual de neumococo en el país.

  • Un estudio realizado por el Instituto de Salud Pública, y que examinó 945 cepas causantes de infecciones invasoras entre 1994 y 1998( 2). El estudio mostró una prevalencia de resistencia intermedia a penicilina de 14,2% en menores de 5 años, y de 6,2% en los mayores de esta edad; mientras que para resistencia elevada un 15,3% y un 6,6% respectivamente.  

 

  • Un estudio realizado por el Laboratorio de Microbiología de la Pontificia Universidad Católica de Chile, y que evaluó 901 cepas de neumococo aisladas en muestras estériles y no estériles, tomadas a niños (52.5%) y adultos, tanto del ámbito ambulatorio (67%) como hospitalario, y por un período de 7 años (Enero 1997 a Diciembre 2003) (3). Un 20% de las cepas estudiadas mostró una resistencia intermedia a penicilina, y un 10,8% resistencia elevada. El mayor porcentaje de resistencia se observó en población infantil.

Durante todo el estudio se aislaron sólo 5 cepas con una CIM > 4; correspondientes a cepas aisladas desde muestras no estériles, y tomadas a 4 lactantes menores de 2 años y a 1 adulto mayor.
Durante el período que duró el estudio no hubo variaciones significativas de la resistencia antibiótica por los primeros 6 años de seguimiento. Durante el año 2003 se observó una reducción de la resistencia cercana a un tercio; lo que podría ser secundario a una regulación más estricta y a la introducción de la receta retenida en 1999.
En este estudio también se evaluó la resistencia de Streptococcus pneumoniae  a otros antibióticos, como cefotaxima, eritromicina, cotrimoxazol y cloranfenicol. Se encontró que del total de cepas resistentes a penicilina, un 84% fue resistente a más de un antibiótico. Estos altos niveles de resistencia han sido atribuidos al uso indiscriminado de antibióticos, especialmente en infecciones respiratorias altas, y mayoritariamente de origen viral.

 

Factores asociados a la resistencia antibiótica del neumococo:

Múltiples factores se han asociado a la resistencia antibiótica del neumococo (1, 2, 5):

  • Edades extremas de la vida
  • Asistencia a sala cuna o jardín infantil
  • Uso reciente de antibióticos
  • Enfermedades previas, especialmente VIH
  • Hospitalizaciones
  • Infecciones nosocomiales
  • Nivel socioeconómico alto

Un estudio retrospectivo realizado en el Hospital Roberto del Río entre 1994 y 1999 analizó 78 casos de niños, entre 0 y 15 años, que cursaban infecciones invasivas (5). Su objetivo fue estudiar la resistencia antibiótica en aquellos niños que presentaron infecciones invasivas, y determinar los serotipos y factores de riesgo clínicos asociados. El 74,6% de los pacientes con infecciones invasivas del periodo fueron incluidos en el estudio, y se logró identificar en ellos el serotipo de la cepa causante, y acceder al registro clínico completo.
Los resultados del estudio mostraron:

  • 35.9% de las cepas aisladas mostraron resistencia a la penicilina. De ellas, un 14.1% (n=11)  mostró una resistencia elevada; 8 de los cuales con una CIM >4. 
  • En el análisis univariado se vio que los factores asociados a resistencia a penicilina fueron; edad menor a 36 meses (OR=9,41; IC 95%, 2,01 a 44,08); registro de la existencia de  antecedentes mórbidos previos en los pacientes (OR=2,68; IC 95%, 1,01 a 7,08); uso previo de antibióticos (OR=2,92; IC 95% = 1,05 a 8,12); hospitalizaciones anteriores (OR=3,41; IC 95%, 1,20 a 9,66); y serotipo 14 (OR=8,62; IC 95%, 2,43 a 30,60).
  • Al realizar el análisis multivariado se mantuvieron como factores de riesgo: la edad menor a 36   meses (OR 6,8; IC 95% 1,4 a 33,5, p=0,018); y el serotipo 14 (OR 6,3; IC 95% 1,7 a 23,3, p=0,006).

Si bien éste estudio sólo incluye niños hospitalizados, sus resultados son consistentes con aquellos mencionados por la literatura en torno al tema.


Conclusiones:

La infección por neumococo es un problema de salud pública, tanto por su distribución universal, su carácter patógeno, como por su morbimortalidad asociada.

La resistencia del neumococo ha aumentado desde la década de los 90, en especial a betalactámicos; y se ha asociado principalmente al uso indiscriminado de éstos y otros antibióticos.
Existen ciertos factores asociados a una mayor resistencia, de los cuales los más significativos en Chile incluyen: la edad menor de 36 meses, la existencia de antecedentes mórbidos previos en quien lo padece, el uso reciente de antibióticos, hospitalizaciones anteriores y el serotipo 14.

En Chile la resistencia elevada a penicilina varía de un 10 a un 15% según el estudio analizado. Al respecto, es ampliamente reconocido que el principal factor para prevenir la resistencia antibiótica es el uso racional de estos agentes; situación que refuerza la responsabilidad que nos cabe en relación a su manejo.

 

Referencias

1.- Prado V. Conceptos microbiológicos de Streptococcus Pneumoniae. Rev Chil Infectol v.18 s.1 Santiago 2001.
2.-Prado P, Perret C. Streptococcus Pneumoniae (neumococo) resistente en pediatría. Tendencia actual. Rev Chil Pediatr v.72 n.1 Santiago ene 2001.
3.-Saldías F, Flores L, Torres C, García P, Díaz A. Susceptibilidad a antimicrobianos de Streptococcus Pneumoniae en población infantil y adulta de Santiago. Periodo 1997 - 2003. Rev Med Chile v.133 n.1 Santiago ene 2005.
4.-Marín M, Gudiol F. Antibióticos betalactámicos. Enferm Infecc Microbiol Clin 2003;21(1):42-55.
5.-Contreras L, Fica A, Figueroa O, Enríquez N, Urrutia P, Herrera P. Resistencia de Streptococcus Pneumoniae a penicilina y su asociación con factores clínicos y epidemiológicos. Rev Med Chile v.130 n.1 Santiago ene 2002.